La proteína P38MAPK está involucrada en el deterioro cognitivo asociado a la edad.

El envejecimiento podría definirse como el declive funcional que la edad ocasiona en todos los organismos vivos. A lo largo de este periodo se observa una disminución en la eficiencia de los procesos de reparación y mantenimiento celular. En general, es un proceso multifactorial, pudiendo estar causado tanto por factores intrínsecos como extrínsecos.

El cerebro es considerado de los órganos más importantes y a su vez complejos del organismo, y por tanto cualquier alteración o anomalía relacionada con este puede desencadenar en consecuencias graves para el individuo que la padece. De hecho, la pérdida de actividad cognitiva es uno de las características más notorias y negativas del envejecimiento

Las células madre adultas  son células madre, principalmente multipotentes, que se encuentran distribuidas por el cuerpo humano adulto en regiones específicas que se conocen como nichos celulares. Estas células son las responsables de mantener el equilibrio homeostático del cuerpo, encargándose de la reparación y recambio de las células dañadas en los tejidos.

Se ha descrito la existencia de un desgaste funcional en las células madre adultas de múltiples tejidos, entre los que se incluyen el cerebro, músculo o hueso. En el cerebro, la progresiva pérdida de actividad de las células madre neurales con la edad provoca pérdida de neurogénesis (formación de neuronas), deterioro cognitivo y la aparición de patologías neurodegenerativas relacionadas con la edad.

Con el fin de sobrevivir y llevar a cabo sus funciones, las células deben responder a un gran número de estímulos extracelulares y cambios medioambientales como mitógenos, hormonas, estrés nutricional, térmico, osmótico, etc. Las vías de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) media esta señalización a través de fosforilaciones secuenciales y tienen como resultado la regulación de diversos procesos celulares como proliferación, diferenciación, respuesta a estrés, inflamación, parada del crecimiento y apoptosis. En mamíferos, la familia de las MAPK consta de las quinasas reguladas por señales extracelulares o ERK, y de las proteínas quinasas reguladas por estrés: p38 (isoformas α, β, γ y δ) y JNK  (quinasas del extremo terminal de c-Jun). La ruta de señalización de la proteína p38MAPK es un importante mecanismo de respuesta celular a múltiples tipos de estrés

El equipo investigador del IIS Biodonostia muestra que la actividad de p38MAPK aumenta en las células madre neurales con la edad en los nichos neurogénicos y su inhibición farmacológica es suficiente para rejuvenecer su actividad en cultivos celulares. Estos datos revelan que el aumento de p38MAPK participa en la disminución de la homeostasis de la células madre neurales con la edad. También ha observado que la proteína p38MAPK se acumula con la edad en las neuronas. La eliminación de la isoforma más común de p38MAPK (p38α) exclusivamente en las neuronas reveló que los ratones deficientes en p38α de avanzada edad presentaban mayor número de neuronas pero también de células madre neurales que los controles. Además los ratones deficientes en p38α mantenían distintas funciones cognitivas como la capacidad de memoria, aprendizaje y coordinación neuromuscular incluso en edades muy avanzadas.

Esta información arroja luz sobre las causas responsables del envejecimiento de las células madre neurales y el deterioro cognitivo asociado e identifica la acumulación de p38MAPK como un evento importante en la pérdida de homeostasis celular y deterioro cognitivo que ocurre con la edad.

Los estudios publicados en las revistas Aging Cell y Aging es fruto de 4 años de trabajo colaborativo entre el Instituto de Investigación Sanitaria Biodonostia, el Hospital Universitario Donostia, el CIC BiomaGUNE y varios grupos de la Red CIBER. Ha contado con la financiación del Instituto de Salud Carlos III, CIBERfes y el Departamento de Salud del Gobierno Vasco.

Neuronal p38a Mediates Age-Associated Neural Stem Cell Exhaustion and Cognitive Decline

Moreno-Cugnon L, Revuelta M, Arrizabalaga O, Colie S, Moreno-Valladares M, Jimenez-Blasco D, Gil-Bea F, Llarena I, Bolaños JP, Nebreda AR, Matheu A. Aging Cell. 2019 Dec;18(6):e13044. doi: 10.1111/acel.13044. Epub 2019 Sep 27.

Elevated p38MAPK activity promotes neural stem cell aging.

Moreno-Cugnon L, Arrizabalaga O, Llarena I, Matheu A.

Aging (Albany NY). 2020 Apr 3;12(7):6030-6036. doi: 10.18632/aging.102994. Epub 2020 Apr 3.

PMID: 32243258