En el año 2012 los laboratorios farmacéuticos españoles Grifols, adquirieron el 51% de las acciones de la empresa aragonesa Araclon Biotech, con el objetivo de potenciar la investigación en la enfermedad de Alzheimer. En este pasado mes de marzo en la reunión que tuvo lugar en Barcelona sobre Enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson (AD/PD TM 2022) presentaron sus resultados provisionales y esperanzadores sobre dos líneas de investigación que llevan a cabo.
A modo de introducción, me parece oportuno explicar lo que es el péptido beta- amiloide y su relación con la enfermedad de Alzheimer (EA). Hoy conocemos que en la EA hay dos proteínas alteradas, la proteína precursora del Amiloide (PPA) y la proteína TAU. En la EA esta PPA se divide por acción de unas enzimas de una forma anormal produciéndose los péptido beta-amiloide de 42 y de 40 aminoácidos. El de 42 es insoluble y resulta más tóxico, pero ambos tienen una clara relación con la EA. Este se cree que es uno de los mecanismos de producción de la EA. En las placas seniles, una anomalía de los cerebros de los pacientes con EA, hay un aumento importante del péptido amiloide.
La primera línea de investigación es sobre la posibilidad de disponer en sangre de un biomarcador de enfermedad de Alzheimer. En el momento actual cuando tenemos un paciente con deterioro cognitivo leve o una demencia leve, para saber si en su cerebro tiene cambios de Alzheimer disponemos de la resonancia magnética que puede mostrar ya signos incipientes de atrofia en la zona del lóbulo temporal afectado (hipocampo), un estudio con tomografía de emisión de positrones (PET) para ver si hay péptido amiloide depositado o análisis de biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo obtenido mediante punción lumbar. En el líquido se detecta el amiloide, la tau y la fosfotau, y ello nos da información también sobre otras posibles enfermedades neurodegenerativas. Disponer de un marcador en plasma sería un avance muy importante, teniendo en cuenta que el diagnóstico precoz puede ser clave para instaurar un posible tratamiento antiamiloide en fases iniciales de la enfermedad.
Desde hace unos años Araclon Biotech estudia la posibilidad de que la concentración de péptido β-amiloide en plasma tenga una alta precisión para predecir la carga de placa de β-amiloide en el cerebro. Estos marcadores plasmáticos de amiloide-β permitirian un cribado más amplio de la población y simplificarían y reducirian los costes de cribado para los ensayos terapéuticos en la enfermedad de Alzheimer. Para ello han creado el test denominado ABtest-MS, en la que miden la proporción plasmática de los péptidos beta 42/40. Dado que son proporciones muy pequeñas se realiza con un método denominado espectometría de masas. La hipótesis es que esta proporción en sangre es un índice de los cambios cerebrales de amiloide, que pueden ser vistos mediante el PET de amiloide.
En la reunión de Barcelona AD/PD 2022, los resultados que se Lena presentado son los de 200 individuos de la Fundación ACE que dirige mi colega y amiga Mercé Boada, sanos, que se les va a seguir durante 8 años. Los resultados a los 2 años muestran que el ABtest-MS es un buen predictor de que se va a depositar amiloide en el cerebro en el PET y de conversión a deterioro cognitivo leve. Los resultados a 5 años están en marcha, y la impresión es que es muy posible que sustituya a la punción lumbar en un futuro.
¿Estos datos nos dicen que el diagnóstico de EA podrá hacerse con un análisis de sangre en un futuro reciente?. Lo más probable es que el análisis nos ayude a predecir qué pacientes van a desarrollar una EA y ojalá a poder aplicar determinados tratamientos en individuos que aún no sufren un deterioro cognitivo.
La segunda línea de investigación está en relación con la administración de una vacuna “antiamiloide” en pacientes con deterioro cognitivo leve o demencia muy leve, con la pretensión de que no se siga depositando el péptido en el cerebro. Hasta ahora los muchos fármacos que se han ensayado con este objetivo han tenido una escasa eficacia, aunque uno de ellos, el Aducanumab ha sido comercializado. Algunos de ellos tenían efectos secundarios importantes como una reacción inflamatoria cerebral.
En 2017, Araclon Biotech inició un ensayo clínico en Fase 2, de 24 meses de duración, en la que participan varios centros, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con deterioro cognitivo leve o enfermedad de Alzheimer inicial para investigar la seguridad, tolerabilidad y respuesta inmunitaria de inyecciones subcutáneas repetidas de ABvac40, así como explorar el efecto de tratamiento sobre biomarcadores y cognición (Parte A). Esta vacuna pretende crear anticuerpos contra el péptido de 40 aminoacidos. Los pacientes con PET negativo para amiloide también fueron incluidos en el estudio. La vacuna se administra mediante una inyección subcutánea de 1 ml de ABvac40 a la semana las 5 primeras y una sexta dosis a la semana 42. En julio 2020, se realizó una enmienda al protocolo aprobado por el cual la fase ciega (Parte A) se acortó de 24 a 18 meses y un cruce adicional de 18 meses se agregó al estudio (Parte B). De esta forma los pacientes que tomaron inicialmente placebo se les administró posteriormente la vacuna.
Inicialmente se incluyeron 62 enfermos para la vacuna y 62 para el placebo con edades medias similares de 70 años y resto de características (escolaridad, grado de deterioro cognitivo, etc,) también parecidos.
El primer resultado importante es que no hubo efectos adversos graves y fueron similares en ambos grupos (placebo y ABvac40).
El segundo resultado es que se producen anticuerpos mantenidos contra el beta- amiloide 40, lo cual nos puede indicar que impedirá el progreso de la enfermedad.
No sabemos nada aun de la eficacia clínica. El estudio sigue en marcha y en los próximos años tendremos información sobre la evolución de estos pacientes desde el punto de vista clínico.
Sin duda, son buenas noticias. La aplicación de la prueba ABtest-MS en la práctica clínica posiblemente no tardará mucho y creo que en un plazo de pocos meses o años estará disponible. La posibilidad de que la vacuna sea un éxito terapéutico es más dudoso, pero confiemos en ello y que en el plazo de unos 5 años dispongamos de la ABvac40 para los pacientes.
JF Martí Massó
Catedrático emérito neurología UPV/EHU
