La pregunta de si la enfermedad de Alzheimer (EA) es hereditaria me la han hecho cientos de familiares de los pacientes que he diagnosticado. La respuesta con los datos que tenemos hoy no es fácil de dar ni de comprender. Por esto me parece oportuno escribir este artículo tratando de responderla para los miles de personas que tienen antecedentes familiares de EA.
Una primera aproximación al problema es comprender que la EA es debida a muchas causas y favorecida por múltiples factores. Entre las causas que la provocan hay algunas alteraciones genéticas que son capaces de provocarla. Son enfermedades que llamamos monogénicas: un gen alterado, produce una proteína anormal que por sí solo es capaz de inducir la enfermedad. Esto es raro, y menos de un 2% tienen este origen. Lo llamativo es que no hay solo un gen, si no varios, (Presenilina 1, presenilina 2, Proteína precursora del amiloide), y diferentes mutaciones en estos genes. Cuando esto ocurre los pacientes enfermos tienen el riesgo de que el 50% de los hijos (tanto varones como mujeres) contraigan la enfermedad. Frecuentemente la enfermedad aparece a edades más precoces de lo habitual y tiene una evolución rápida. Hoy sospechamos este trastorno ante determinadas agrupaciones familiares y sobre todo cuando aparecen los síntomas del Alzheimer antes de los 60 años.
La segunda forma de abordar el problema es que hay muchos pacientes que tienen EA con varios familiares afectos y no tienen una enfermedad monogénica. Es decir, tiene una alta heredabilidad, muchas veces sin un gen alterado conocido. ¿Cuál es el mecanismo en este caso? La mejor explicación que tenemos en este momento es que hay algunas modificaciones de varios genes que aumentan el riesgo de contraer la enfermedad como hay otras variaciones que son protectores. Son enfermedades poligénicas, y la importancia de las diferentes variaciones genéticas no es igual, de forma que hay alteraciones de mayor riesgo que otras.
Existen determinadas variaciones de algunos genes (no son alteraciones genéticas como las mutaciones de las enfermedades monogénicas), que aumentan el riesgo de contraer la enfermedad si se llega a cierta edad. En 1993, se descubrió el primer factor de riesgo genético para formas comunes de EA: se encontró que el alelo ε4 del gen de la apolipoproteína E ( APOE ) estaba asociado con un aumento de 3 a 4 veces del riesgo de EA. Un año más tarde, se informó que el alelo APOE ε2 se asoció con una disminución del doble de ese riesgo, lo que confirma el papel principal del gen APOE en la EA. Se ha estimado que a la edad de 85 años, el riesgo de por vida de AD es del 51 % para los hombres portadores de APOE4-4 (tanto el alelo del padre como el de la madre) del 60 % para las mujeres portadoras de APOE4-4, del 23 % para los hombres portadores de APOE3-4 y del 30 % para las mujeres portadoras de APOE3-4. A la misma edad y sin referencia al genotipo APOE , este riesgo de por vida es del 11 % en los hombres y del 14 % en las mujeres.
A pesar de los numerosos esfuerzos, nuestro conocimiento del componente genético de las formas comunes de EA no se extendió mucho más allá del APOE entre 1993 y 2009, debido a problemas metodológicos y tecnológicos. Finalmente, el advenimiento de los enfoques genómicos, en primer lugar, de estudios de asociación, luego los GWAS y en tercer lugar estudios de secuenciación de todo el exoma o genoma impulsaron nuestros conocimientos en la genética de la EA.
Los estudios de asociación tratan de comparar si hay determinadas alteraciones o variaciones genéticas en un grupo de genes “sospechosos”, los llamados genes candidatos. Se seleccionaron más de 350 genes entre 1993 y 2009 sobre la base de su posible implicación en los procesos fisiopatológicos, y se probaron en estudios de asociación de casos y controles a pequeña escala. SORL1 y ACE son los únicos factores de riesgo genéticos bien establecidos para AD que han surgido de esta fase de genes candidatos. Por lo tanto, esta estrategia no tuvieron gran éxito en su mayoría (debido a problemas metodológicos y tecnológicos) y generó información poco confiable y confusa para la comunidad de investigación de AD.
La siguiente metodología utilizada fue los GWAS que son las siglas en inglés de estudio de asociación del genoma completo (Genome-wide association study) o WGAS (Whole genome association study). Es un análisis de una variación genética a lo largo de todo el genoma humano con el objetivo de identificar su asociación a un rasgo observable. Los GWAS suelen centrarse en asociaciones entre variaciones de un nucleótido (SNPs) y rasgos fenotípicos como ciertas enfermedades. En general requiere el estudio de un gran número de individuos que posean el rasgo o la enfermedad en estudio. Afortunadamente, la investigación genética de la EA se ha beneficiado enormemente desde entonces con la llegada de las técnicas GWAS. Los resultados de los dos primeros artículos seminales de GWAS se publicaron en 2009, con la identificación de tres nuevos loci cerca o dentro de los genes CLU , CR1 y PICALM. En el catálogo GWAS, actualmente hay 97 entradas para un locus que tiene una asociación significativa en todo el genoma con el riesgo de AD en poblaciones de ascendencia europea.
¿Cuál es la importancia de conocer que estos 97 genes pueden tener relación con la EA? Esto confirma la implicación de estos genes en importantes vías fisiopatológicas (como el metabolismo de la proteína precursora de amiloide) y ha abierto nuevas perspectivas (como el papel central de la microglía y la inflamación). Además, los proyectos de secuenciación a gran escala están comenzando a revelar el gran impacto de las variantes raras, incluso en genes como APOE sobre el riesgo AD. Este conocimiento cada vez más completo se está difundiendo ahora a través de la investigación traslacional; en particular, el desarrollo de puntajes de riesgo genético/riesgo poligénico está ayudando a identificar las subpoblaciones con mayor o menor riesgo de desarrollar EA. Aunque es difícil evaluar los esfuerzos que aún se necesitan para caracterizar de manera integral el componente genético de la EA, se pueden mejorar o iniciar varias líneas de investigación. En última instancia, la genética (en combinación con otros biomarcadores) podría ayudar a redefinir los límites y las relaciones entre varias enfermedades neurodegenerativas.
Todos conocemos que hay muchos rasgos heredados: el color de la piel, de los ojos, la estatura, el tono de voz, las formas de andar, etc. que tienen este carácter poligénico. Pero es hora de insistir, que una mejor educación, activación de nuestro cerebro de forma continua, con lectura, escritura, cálculo, ejercicio físico, alimentación adecuada, prevenir los factores de riesgo vascular, corrección de la hipoacusia y de la pérdida de visión, mayor contacto social evitando la soledad, tratar la depresión si aparece y evitar tóxicos como el alcohol, u otras drogas pueden retrasar la enfermedad o prevenirla, independientemente de nuestra carga genética que en este momento no es modificable.
JF. Martí Massó
Catedrático emérito de neurología UPV/EHU
Patrono de la Fundación Aubixa
