Alzheimer gaixotasuna (AG) herentziazkoa den galdetu didate diagnostikatu ditudan pazienteen ehunka senidek. Gaur ditugun datuekin erantzutea eta ulertzea ez da erraza. Horregatik, egokia iruditzen zait artikulu hau idaztea, AGren aurrekari familiarrak dituzten milaka pertsonei erantzuten saiatuz.
Arazoari buruzko lehen hurbilketa bat da ulertzea Alzheimer-en gaixotasuna kausa askoren ondorio dela eta hainbat faktorek mesede egiten diotela. Hori eragiten duten arrazoien artean, alterazio genetiko batzuk daude, hura eragiteko gai direnak. Gaixotasun monogenikoak dira: gene alteratu batek proteina anormal bat sortzen du, berez gaixotasuna eragiteko gai dena. Hori arraroa da, eta % 2 baino gutxiagok du jatorri hori. Deigarria da ez dagoela gene bakar bat, baizik eta bat baino gehiago (Presenilina 1, presenilina 2, amiloidearen proteina aitzindaria), eta gene horietan hainbat mutazio daudela. Hori gertatzen denean, gaixo dauden pazienteek seme-alaben % 50ek (gizonezkoek zein emakumezkoek) gaixotasuna garatzeko arriskua dute. Askotan, gaixotasuna ohi baino lehenago agertzen da, eta bilakaera azkarra izaten du. Gaur egun, familia-talde jakin batzuen aurrean susmatzen dugu nahasmendu hori, batez ere Alzheimerraren sintomak 60 urte bete aurretik agertzen direnean.
Arazoari heltzeko bigarren modua da paziente askok Alzheimer-en gaixotasuna dutela afektatutako zenbait seniderekin eta ez dutela gaixotasun monogenikorik. Hau da, heredagarritasun handia du, askotan gene alteratu ezagunik gabe. Zein da mekanismoa kasu honetan? Une honetan daukagun azalpenik onena da gene batzuen aldaketa batzuek gaixotasuna garatzeko arriskua areagotzen dutela, babesleak diren beste aldaketa batzuk dauden bezala. Gaixotasun poligenikoak dira, eta aldaketa genetikoen garrantzia ez da berdina; beraz, beste batzuk baino arrisku handiagoko alterazioak daude.
Zenbait generen aldakuntzak daude (ez dira alterazio genetikoak, hala nola gaixotasun monogenikoen mutazioak), gaixotasuna garatzeko arriskua areagotzen dutenak adin jakin batera iritsiz gero. 1993an, Alzheimer gaixotasunaren ohiko formetarako lehen arrisku genetikoaren faktorea aurkitu zen: apolipoproteinaren ε4 genearen aleloa (APOE) Alzheimer gaixotasunaren arriskua 3-4 aldiz handitzearekin lotuta zegoela aurkitu zen. Urtebete geroago, jakinarazi zen APOE ε2 aleloa arrisku horren bikoitza murriztearekin lotu zela, eta horrek berresten du APOE geneak Alzheimer gaixotasunean duen eginkizun nagusia. 85 urterekin, Alzheimer gaixotasuna izateko arriskua %51koa da APOE 4-4ren eramaile diren emakumeentzat, %23koa APOE 3-4ren eramaile diren gizonentzat eta %30ekoa APOE 3-4ren eramaile diren emakumeentzat. Adin berean APOE genotipoari erreferentzia egin gabe, bizi-arrisku hori %11koa da gizonen kasuan eta %14koa emakumeen kasuan.
Ahalegin ugari egin diren arren, Alzheimer gaixotasunaren ohiko formen osagai genetikoari buruz dugun ezagutza ez zen APOEtik haratago zabaldu 1993-2009 aldian, arazo metodologiko eta teknologikoen ondorioz. Azkenik, ikuspegi genomikoak, lehenik eta behin, elkartze-azterketak, gero GWASak eta, hirugarrenik exoma edo genoma osoa sekuentziatzeko azterlanak onartzeak Alzheimer gaixotasunaren genetikari buruzko gure ezagutzak bultzatu zituen.
Elkartze-azterlanen bidez, gene “susmagarrien” multzo batean, hots, gene hautagaiak deiturikoetan, alterazio genetiko jakin batzuk dauden konparatu nahi da. 350 gene baino gehiago hautatu ziren 1993 eta 2009 bitartean, prozesu fisiopatologikoetan izan zezaketen inplikazioan oinarrituta, eta kasuak elkartzeko azterketetan eta eskala txikiko kontroletan probatu ziren. SORL1 eta ACE dira gene hautagaien fase honetatik Alzheimer gaixotasunarentzat ondo ezarritako arrisku genetikoko faktore bakarrak. Beraz, estrategia horrek ez zuen arrakasta handirik izan (arazo metodologiko eta teknologikoengatik) eta informazio ez fidagarria eta nahasgarria sortu zuen Alzheimer gaixotasunaren ikerketa-komunitatearentzat.
Erabilitako hurrengo metodologia GWAS izan zen, hau da, genoma osoaren (GEnome-wide association study) edo WGAS (Whole genome association study) asoziazio-azterlanaren inglesezko siglak. Aldaketa genetiko baten analisia da, giza genoma osoan zehar, ezaugarri behagarri batekin duen lotura identifikatzeko. GWASak nukleotido baten aldakuntzen (SNPak) eta zeinbait gaixotasun bezalako ezaugarri fenotipikoen arteko loturetan oinarritzen dira. Oro har, ezaugarri edo gaixtasun hori duten pertsona askoren azterketa eskatzen du. Zorionez, Alzheimer gaixotasunaren ikerketa genetikoak onura handiak ekarri ditu ordutik, GWAS teknikak iritsi baitira. GWASen leheneng bi artikuluen emaitzak 2009an argitaratu ziren, hiru loci berru CLU, CR1 eta PICALM geneetatik gertu edo horien barruan identifikatuz. GWAS katalogoan, gaur egun 97 sarrera daude Europako etorkiko populazioaren genoma osoan lotura esanguratsua duen locus baterako.
Zein da 97 gene horiek Alzheimer gaixotasunarekin zerikusia izan dezaketela jakitearen garrantzia? Horrek berretsi egiten du gene horiek bide fisiopatologiko garrantzitsuetan duten inplikazioa (amiloidearen proteina aintzindariaren metabolismoa, adibidez), eta perspektiba berriak ireki ditu (mikrogliaren eta hanturaren paper zentrala, adibidez). Gainera, eskala handiko sekunetziazio-proiektuak aldaera arraroen eragin handia erakusten hasi dira, baita Alzheimer gaixotasunaren arriskuan APOE bezalako geneetan ere. Ezagutza hori gero eta osatuagoa da, eta ikerketa traslazionalaren bidez hedatzen ari da orain; bereziki, arrisku genetikoko/arrisku poligenikoko puntuaketak garatzea lagungarria izaten ari da Alzheimer gaitxotasuna garatzeko arrisku handiagoa edo txikiagoa duten azpipopulazioak identifikatzeko. Alzheimer gaitxotasunaren osagai genetikoa modu integralean ezaugarritzeko oraindik egin behar diren ahaleginak ebaluatzea zaila bada ere, hainbat ikerketa-ildo hobeto edo has daitezke. Azken batean, genetikak (beste biomarkatzaile batzuekin batera) gaixotasun neurodegeneratibo batzuen arteko mugak eta erlazioak birdefinitzen lagun lezake.
Denok dakigu jarauntsitako ezaugarri asko daudela: larruazalaren eta begien kolorea, altuera, ahots-tonua, ibiltzeko moduak, etab. Ezaugarri horiek izaera poligenikoa dute. Baina honako hau azpimarratu behar da: heziketa hobea izateak, gure burmuina etengabe aktibatzeak, irakurketarekin, idazketarekin, kalkuluarekin, ariketa fisikoarekin, elikadura egokiarekin, arrisku baskularreko faktoreak prebenitzeak, hipoakusia eta ikusmen-galera zuzentzeak, kontaktu sozial handiagoa eta bakardadea ekiditeak, depresioa tratatzeak eta alkohola edo beste droga batzuk bezalako toxikoak saihesteak gaixotasuna atzeratu edo prebenitu dezakete, gure karga genetikoa edozein dela ere, une honetan ezin baita aldatu.
JF. Martí Massó
EHUko neurologiako katedradun emeritua
Aubixa Fundazioko patronoa
